Fármacos del veneno: del monstruo de Gila al caracol cono

Última revisión: septiembre de 2026

Respuesta rápida

Los fármacos derivados del veneno son una categoría pequeña pero real de medicamentos aprobados, y la historia más repetida sobre ellos es falsa. La semaglutida, vendida como Ozempic y Wegovy, es un análogo modificado del GLP-1 humano que lleva dos sustituciones de aminoácidos y una cadena lateral de diácido graso, diseñado por químicos de Novo Nordisk [2]. Nada de ella se extrajo de un lagarto. El vínculo con el monstruo de Gila corresponde a otro fármaco, la exenatida, una copia sintética de la exendina-4, un péptido de 39 aminoácidos aislado del veneno de Heloderma suspectum en 1992 [1].

Conclusiones clave

• La exendina-4 fue aislada del veneno del monstruo de Gila por John Eng y colaboradores, y se comunicó en 1992. El péptido tiene 39 aminoácidos [1].
• La exenatida, la versión sintética de ese péptido, se aprobó por primera vez en Estados Unidos el 28 de abril de 2005, lo que la convirtió en el primer agonista del receptor de GLP-1 en llegar al mercado [4].
• La semaglutida difiere del GLP-1 humano en dos sustituciones, Aib en la posición 8 y arginina en la posición 34, con un diácido C18 unido en la lisina 26 [2]. Su armazón de partida era humano, no reptiliano.
• La FDA retiró la aprobación de Byetta, Bydureon y Bydureon BCise a partir del 3 de septiembre de 2025, después de que el solicitante informara de que los productos ya no se comercializaban [5].
• La ziconotida es un equivalente sintético de la ω-conotoxina MVIIA del caracol cono Conus magus. La FDA la aprobó el 28 de diciembre de 2004, solo para uso intratecal [8, 9].
• La bivalirudina es un análogo de 20 aminoácidos de la hirudina, una proteína de 65 aminoácidos de las glándulas salivales de la sanguijuela medicinal. La FDA la aprobó en diciembre de 2000 [11, 12].
• El captopril surgió de la investigación del veneno de Bothrops jararaca, pero no es un péptido. Es una molécula única de mercaptopropionil-prolina con un peso molecular de 217,29 [14].
• La eptifibatida es un heptapéptido cíclico modelado sobre la barbourina, una disintegrina de cascabel. La FDA la aprobó el 18 de mayo de 1998 [15, 16].

Uso exclusivo en investigación

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¿Se hace realmente el Ozempic con veneno del monstruo de Gila?

No. La semaglutida, la molécula activa del Ozempic y el Wegovy, se construyó a partir de la hormona humana GLP-1, no a partir de veneno de lagarto. El artículo de química médica que describe su descubrimiento es explícito sobre el punto de partida. La semaglutida lleva dos cambios respecto al GLP-1 humano, un ácido α-aminoisobutírico en la posición 8 y arginina en la posición 34, y está derivatizada en la lisina 26 con un conector y un diácido graso C18 que se une a la albúmina y alarga la semivida [2]. La FDA aprobó el Ozempic el 5 de diciembre de 2017 [3].

Entonces, ¿de dónde salió la historia del lagarto? Salió de la exenatida, un fármaco genuinamente derivado del veneno de la misma clase de receptor. Los dos comparten diana y nada más. La exenatida es la forma sintética de un péptido que fabrica un lagarto. La semaglutida es una hormona humana rediseñada que resulta activar el mismo receptor.

La versión popular funde un linaje en el otro. La mayoría de las páginas que la repiten ni siquiera nombran la exenatida, y esa es la pista. Si una página dice "el Ozempic viene del monstruo de Gila" sin mencionar la exendina-4 ni la exenatida, ha copiado un titular y no una fuente.

Hay otra corrección debajo de la primera. La exendina-4 suele describirse como un péptido de la saliva. El artículo de aislamiento la describe como un componente del veneno de Heloderma suspectum [1]. El veneno del monstruo de Gila se produce en glándulas modificadas de la mandíbula inferior y se administra mediante dientes acanalados, así que "saliva" no es absurdo, pero la literatura primaria dice veneno, y la distinción importa en un artículo sobre fármacos derivados del veneno.

¿Cómo se convirtió una toxina de lagarto en el primer fármaco de GLP-1?

La ruta pasó por la búsqueda de un segundo péptido, no por la búsqueda de un fármaco para la diabetes. Eng y colaboradores ya habían identificado la exendina-3 en el veneno de Heloderma horridum, lo que impulsó la búsqueda de un pariente en Heloderma suspectum. Con un ensayo de secuenciación de péptidos con histidina N-terminal, extrajeron un péptido de 39 aminoácidos y lo llamaron exendina-4. Difiere de la exendina-3 en solo dos posiciones [1].

Lo que lo convirtió en candidato a fármaco fue una peculiaridad de la posición 2. El GLP-1 humano lleva alanina allí, y la enzima dipeptidil peptidasa-4 lo corta en unos dos minutos. La exendina-4 lleva glicina en su lugar, de modo que la enzima no puede hacer el mismo trabajo, y el péptido sobrevive el tiempo suficiente para ser útil [1, 18].

Amylin Pharmaceuticals y Eli Lilly llevaron la versión sintética por el desarrollo. Byetta alcanzó la aprobación el 28 de abril de 2005 como el primer agonista del receptor de GLP-1 [4]. Una formulación semanal, Bydureon, la siguió.

Después el péptido del veneno perdió. AstraZeneca dejó de comercializar ambos productos, y la FDA retiró la aprobación de Byetta, Bydureon y Bydureon BCise a partir del 3 de septiembre de 2025 [5]. Un lápiz genérico de exenatida que tomaba a Byetta como referencia se había aprobado en noviembre de 2024, así que la molécula sigue disponible [6], pero los originales de marca han desaparecido del calendario. La lixisenatida siguió un arco similar. La versión de Sanofi eliminó la prolina 38 de la exendina-4 y añadió seis residuos de lisina en el extremo C-terminal, cambios que la revisión de la FDA describe como protectores del péptido frente a la DPP-4 y prolongadores de su tiempo en circulación [7]. Se aprobó en julio de 2016 y desde entonces se ha retirado del mercado estadounidense [17].

Nuestra lectura del registro es directa. El péptido del veneno demostró que el receptor era farmacológicamente abordable, y luego análogos humanos modificados hicieron el trabajo mejor y lo sustituyeron. Eso no es un fracaso de la farmacología del veneno. Es lo que se supone que hace un buen compuesto líder, y la guía del pipeline de péptidos GLP-1 del sitio sigue hacia dónde fue la clase después.

¿Qué nos dio un caracol cono?

Un caracol cono nos dio la ziconotida, el único bloqueador del canal de calcio de tipo N aprobado jamás como fármaco. La molécula es un equivalente sintético de la ω-conotoxina MVIIA, un componente del veneno que Conus magus dispara contra los peces [8]. El laboratorio de Baldomero Olivera en la University of Utah purificó MVIIA y MVIIB del veneno de Conus magus y logró la síntesis total de MVIIA, un trabajo publicado en 1987 [9].

La ziconotida tiene 25 aminoácidos con seis cisteínas que forman tres puentes disulfuro, una forma compacta y rígida típica de las conotoxinas. Bloquea los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo N neuronales, hoy escritos por lo general como Ca(v)2.2, con alta selectividad y sin actividad opioide [8]. La FDA la aprobó el 28 de diciembre de 2004 para el manejo del dolor crónico intenso en pacientes en quienes está justificada la terapia intratecal [10].

Esta es la parte que omiten la mayoría de las páginas para el gran público. La ziconotida no puede tragarse, inyectarse en una vena ni administrarse bajo la piel. Tiene que infundirse directamente en el espacio intratecal, normalmente mediante una bomba implantada. Una revisión de 2017 en el British Journal of Pharmacology describe con claridad la consecuencia práctica: la vía de administración, un índice terapéutico estrecho y efectos secundarios neurológicos graves han confinado su uso a circunstancias excepcionales [11].

Nuestra lectura es que la ziconotida es la prueba más sólida de que el veneno puede producir un mecanismo pionero en su clase y la prueba más sólida de que el mecanismo por sí solo no basta. Funciona. Casi nadie la recibe.

¿Qué nos dio la sanguijuela?

La sanguijuela nos dio la hirudina, y la hirudina nos dio tres anticoagulantes aprobados. También rompe el marco de este artículo, algo que conviene decir en voz alta. Hirudo medicinalis no es venenosa. La hirudina es una proteína de 65 aminoácidos secretada por las glándulas salivales de la sanguijuela para mantener fluida la sangre del huésped mientras se alimenta [12]. Las páginas que archivan a la sanguijuela bajo "veneno" están siendo laxas con una palabra que tiene un significado específico.

Tres descendientes llegaron al mercado estadounidense. La lepirudina, una hirudina recombinante que difiere de la proteína natural en un residuo y en un grupo sulfato ausente, se aprobó en 1998 y luego fue retirada por su fabricante [13]. La desirudina, otra hirudina recombinante, la siguió en 2003. La bivalirudina, aprobada en diciembre de 2000, es la que sigue en uso amplio [12].

La bivalirudina es la pieza interesante de química. En lugar de reproducir la proteína de la sanguijuela, sus diseñadores conservaron las dos cosas que importaban y descartaron el resto. La propia revisión química de la FDA la describe como un análogo peptídico lineal de cadena única de 20 aminoácidos de la hirudina, construido a partir del dominio de unión al sitio activo y el dominio de unión al fibrinógeno unidos por un conector [12]. La ficha da la secuencia completa, que empieza con una D-fenilalanina y recorre un espaciador de cuatro glicinas hasta una cola derivada de la hirudina [14].

Recortar una proteína de 65 residuos a 20 costó afinidad. Eso resultó ser el objetivo. Una unión más débil y reversible dio a los clínicos un fármaco que podían detener, algo que un inhibidor de la trombina casi irreversible no ofrece.

¿Qué fármacos de veneno de serpiente son realmente péptidos?

Uno de los tres famosos fármacos de veneno de serpiente es un péptido. Los otros dos no lo son, y la diferencia se borra en casi todas las páginas que los enumeran juntos.

El captopril es el que se clasifica mal con más frecuencia. Su linaje es real y está bien documentado. Sérgio Ferreira describió un factor potenciador de la bradicinina en el veneno de Bothrops jararaca en 1965 [19]. Esos péptidos potenciadores de la bradicinina inhibían la enzima convertidora de angiotensina, y uno de ellos, el nonapéptido teprotida, reducía la presión arterial en personas pero no podía administrarse por vía oral. Miguel Ondetti y David Cushman, de Squibb, descubrieron qué fragmento del péptido hacía el trabajo y luego construyeron una molécula pequeña a su alrededor. El captopril fue aprobado por la FDA en 1981 [20]. El fármaco terminado se llama químicamente 1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina, con un peso molecular de 217,29 [15]. Contiene un solo residuo de aminoácido. Llamarlo péptido, o llamarlo "hecho de veneno de serpiente", describe mal tanto la molécula como el logro, que fue diseñar una molécula pequeña que imitaba a un péptido.

La eptifibatida es el genuino péptido derivado de serpiente. Investigadores de COR Therapeutics cribaron disintegrinas de veneno en busca de inhibidores selectivos del receptor plaquetario del fibrinógeno y encontraron la barbourina en el veneno de la serpiente de cascabel pigmea del sureste, Sistrurus miliarius barbouri. La barbourina lleva un motivo Lys-Gly-Asp donde la mayoría de las disintegrinas llevan Arg-Gly-Asp, y esa única sustitución le da selectividad por la integrina αIIbβ3 frente a integrinas relacionadas [16]. El fármaco destila ese motivo en un heptapéptido cíclico con seis aminoácidos y un residuo de mercaptopropionilo, cerrado por un puente disulfuro [15]. La FDA aprobó Integrilin el 18 de mayo de 1998 [17].

El tirofibán es donde nos apartamos del relato habitual. Las revisiones sobre veneno lo incluyen de forma rutinaria como derivado de la equistatina, una disintegrina de la víbora de escamas aserradas Echis carinatus. La ficha lo llama antagonista no peptídico del receptor plaquetario GP IIb/IIIa, con peso molecular de 495,08 [21]. El artículo fundacional de química médica de Merck se titula "Non-peptide fibrinogen receptor antagonists. 1. Discovery and design of exosite inhibitors" (Antagonistas no peptídicos del receptor del fibrinógeno. 1. Descubrimiento y diseño de inhibidores de exositio) y enmarca el trabajo en torno a sustituir la secuencia Arg-Gly-Asp del fibrinógeno [22]. El fibrinógeno es el ligando natural, no una proteína del veneno. Es muy posible que la equistatina informara el programa, y no podemos descartarlo a partir del resumen publicado, pero la evidencia directa de un origen en el veneno es más débil de lo que sugiere la literatura de revisión. Calificamos ese linaje como discutido y no como establecido.

¿Por qué el veneno es tan buena medicina?

El veneno es una biblioteca que ya ha sido cribada. Un animal venenoso no puede permitirse una toxina lenta o dispersa, así que la selección ha pasado millones de años optimizando sus péptidos para unirse a receptores, canales iónicos y enzimas de forma rápida, firme y selectiva. Muchos péptidos de veneno son además ricos en disulfuro, lo que los fija en formas rígidas que resisten a las proteasas y mantienen estable una superficie de unión. Esas son exactamente las propiedades que un químico médico pasa años intentando diseñar [23].

El contrapeso es igual de constante. Una toxina está optimizada para incapacitar a una presa en minutos, no para circular con seguridad en un paciente durante una semana. La estabilidad, la semivida, la vía de administración y la respuesta inmunitaria son todos problemas que el animal nunca tuvo que resolver, y cada aprobación derivada del veneno es una historia sobre cómo resolverlos.

La exendina-4 lo ilustra con nitidez. El péptido llegó con el problema de la DPP-4 ya resuelto, y por eso se convirtió en fármaco. Lo que no traía era una duración de acción útil, de modo que la exenatida tenía que inyectarse dos veces al día. La lixisenatida añadió seis lisinas a la cola para ganar tiempo [7]. La semaglutida fue más lejos y abandonó por completo el armazón del veneno, usando una secuencia humana con un diácido de unión a albúmina para lograr una dosificación semanal [2]. Cada paso cedió más de la toxina original, y cada paso funcionó mejor. La tabla de semividas de péptidos del sitio muestra cuán amplio acaba siendo ese abanico.

¿Qué fármacos derivados del veneno están aprobados, de un vistazo?

Seis linajes explican casi todos los fármacos aprobados que se remontan a un veneno o a una secreción de un animal venenoso. La tabla siguiente se restringe a las filas que verificamos con un registro regulador o la literatura original, y marca explícitamente el estado de péptido en cada fila, porque ahí es donde se equivocan la mayoría de las tablas publicadas.

Cómo calificamos la evidencia

Tres grados sostienen esa tabla. Directo significa que el fármaco es el péptido del veneno o una copia cercana, con un artículo de aislamiento que nombra la especie, como con la exenatida y la ziconotida. Diseñado a partir de significa que el registro publicado de química médica nombra una molécula de veneno concreta como estructura de partida, como con la bivalirudina, la eptifibatida y el captopril. Discutido significa que las revisiones atribuyen el mérito al veneno mientras el artículo fundacional de química apunta a otra parte, que es la situación del tirofibán. El linaje de veneno de un fármaco solo es tan bueno como el artículo que describe por primera vez la química, y las revisiones secundarias heredan los errores unas de otras con facilidad. La referencia de péptidos aprobados por la FDA del sitio usa la misma calificación.

Qué no establece la evidencia

Un origen en el veneno no dice nada sobre la seguridad. La ziconotida deriva de una toxina que mata peces y conlleva riesgos neurológicos lo bastante graves como para restringir su uso [11]. La exenatida procedía de la misma presión evolutiva y se administró a millones de pacientes ambulatorios. La historia de origen no predice ninguno de los dos resultados, y cualquier página que insinúe que los péptidos "naturales" del veneno son más suaves está invirtiendo la evidencia.

La lista de aprobados también es más pequeña de lo que parece, y se está reduciendo. La lepirudina fue retirada por su fabricante [13]. Los dos productos de marca de exenatida perdieron sus aprobaciones en 2025 [5]. La lixisenatida abandonó el mercado de EE. UU. [17]. Contar todos los fármacos aprobados alguna vez a partir de un linaje de veneno produce una lista más larga que contar los que un paciente podría recibir hoy.

La mayoría de los péptidos de veneno nunca se acercan a un paciente. La dalazatida, un análogo de una toxina de anémona de mar que bloquea el canal de potasio Kv1.3, completó ensayos de fase temprana en psoriasis y no ha sido aprobada. La tozuleristida, una clorotoxina de escorpión unida a un colorante fluorescente para la obtención de imágenes de tumores, completó el reclutamiento en un ensayo pivotal en 2022 y sigue en investigación. Buscamos en Drugs@FDA, el Federal Register y los comunicados del propio patrocinador en septiembre de 2026 y no encontramos aprobación para ninguna de las dos. La promesa preclínica en este campo se convierte en aprobación a una tasa que avergonzaría a la mayoría de las áreas terapéuticas.

Nada de lo anterior se transfiere a compuestos no aprobados. Un registro de aprobación de la exenatida dice lo que concluyeron los reguladores sobre la exenatida, en un proceso de fabricación específico, a dosis específicas probadas en ensayos específicos. No establece nada sobre químicos de investigación con secuencias relacionadas, y nada sobre compuestos que nunca han pasado por un ensayo.

Dónde seguir leyendo

Para saber hacia dónde va la clase GLP-1 después de que el péptido del veneno la dejara atrás, la guía del pipeline de péptidos GLP-1 cubre los candidatos actuales. Para la lista completa anclada en reguladores de fármacos peptídicos aprobados y cómo se clasifica cada uno, vea la referencia de péptidos aprobados por la FDA. Dos artículos comparativos profundizan en las moléculas que sustituyeron a la exenatida: uno sobre cagrilintida frente a semaglutida y otro sobre semaglutida frente a tirzepatida. La tabla de semividas de péptidos sitúa los números de ingeniería uno junto a otro.

Referencias

1. Eng J, Kleinman WA, Singh L, et al. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J Biol Chem. 1992;267(11):7402-7405. PMID: 1313797. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1313797/
2. Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. J Med Chem. 2015;58(18):7370-7380. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00726. PMID: 26308095. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26308095/
3. US Food and Drug Administration. NDA 209637 approval letter, Ozempic (semaglutide) injection. December 5, 2017. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2017/209637Orig1s000ltr.pdf
4. US Food and Drug Administration, Division of Pharmacovigilance. Exenatide pediatric postmarketing pharmacovigilance review. 2025. https://www.fda.gov/media/189567/download
5. Food and Drug Administration. Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc., et al.; Withdrawal of Approval of 39 New Drug Applications. 90 FR 36440. August 4, 2025. https://www.federalregister.gov/documents/2025/08/04/2025-14683/teva-branded-pharmaceutical-products-randd-inc-et-al-withdrawal-of-approval-of-39-new-drug
6. Amneal Pharmaceuticals, Inc. Amneal resubmits DHE autoinjector new drug application and receives U.S. FDA approval of exenatide, its first generic injectable GLP-1 agonist. November 21, 2024. https://investors.amneal.com/news/press-releases/press-release-details/2024/Amneal-Resubmits-DHE-Autoinjector-New-Drug-Application-and-Receives-U.S.-FDA-Approval-of-Exenatide-its-First-Generic-Injectable-GLP-1-Agonist/default.aspx
7. US Food and Drug Administration. Summary review, NDA 208471, Adlyxin (lixisenatide) injection. 2016. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/208471Orig1s000SumR.pdf
8. Miljanich GP. Ziconotide: neuronal calcium channel blocker for treating severe chronic pain. Curr Med Chem. 2004;11(23):3029-3040. PMID: 15578997. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15578997/
9. Olivera BM, Cruz LJ, de Santos V, et al. Neuronal calcium channel antagonists. Discrimination between calcium channel subtypes using omega-conotoxin from Conus magus venom. Biochemistry. 1987;26(8):2086-2090. PMID: 2441741. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2441741/
10. Sanford M, et al. Safety and efficacy of intrathecal ziconotide in the management of severe chronic pain. Ther Clin Risk Manag. doi:10.2147/tcrm.s4438. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/tcrm.s4438
11. Patel R, Montagut-Bordas C, Dickenson AH. Calcium channel modulation as a target in chronic pain control. Br J Pharmacol. 2017. doi:10.1111/bph.13789. PMC5980588. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5980588/
12. US Food and Drug Administration. Chemistry review, NDA 211215, Angiomax RTU (bivalirudin) injection. 2019. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/211215Orig1s000ChemR.pdf
13. US Food and Drug Administration. Refludan (lepirudin rDNA for injection) prescribing information, NDA 020807. 2006. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/020807s011lbl.pdf
14. US Food and Drug Administration. Angiomax (bivalirudin) for injection prescribing information, NDA 020873. 2000. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2000/20873lbl.pdf
15. US Food and Drug Administration. Integrilin (eptifibatide) injection prescribing information, NDA 020718. 1998. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/1998/20718lbl.pdf
16. Scarborough RM. Development of eptifibatide. Am Heart J. 1999;138(6 Pt 1):1093-1104. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12724691/
17. US Food and Drug Administration. Drug approval package, Integrilin (eptifibatide) injection, application 20-718, approval date May 18, 1998. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/98/20718_Integrilin.cfm
18. Yap MKK, et al. Exendin-4 from Heloderma suspectum venom: from discovery to its latest application as type II diabetes combatant. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019. doi:10.1111/bcpt.13169. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bcpt.13169
19. Ferreira SH. A bradykinin-potentiating factor (BPF) present in the venom of Bothrops jararaca. Br J Pharmacol Chemother. 1965;24(1). PMC1704050. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1704050/
20. Hawgood BJ. Sérgio Ferreira and Bothrops jararaca at the Royal College of Surgeons, London. PMC10535891. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10535891/
21. US Food and Drug Administration. Aggrastat (tirofiban hydrochloride) prescribing information, NDAs 020912 and 020913. 2016. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/020912s024,020913s022lbl.pdf
22. Hartman GD, Egbertson MS, Halczenko W, et al. Non-peptide fibrinogen receptor antagonists. 1. Discovery and design of exosite inhibitors. J Med Chem. 1992;35(24):4640-4642. doi:10.1021/jm00102a020. PMID: 1469694. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1469694/
23. Pennington MW, Czerwinski A, Norton RS. Peptide therapeutics from venom: current status and potential. Bioorg Med Chem. 2018;26(10):2738-2758. doi:10.1016/j.bmc.2017.09.029. PMID: 28988749. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28988749/