Última revisión: septiembre de 2026
Respuesta rápida: La investigación sobre Dihexa procede sobre todo de un solo laboratorio de la Universidad Estatal de Washington. En abril de 2025, una revista retractó su artículo de 2014 que vinculaba la Dihexa (N-hexanoil-Tyr-Ile-(6)-aminohexanamida) con la señalización del factor de crecimiento hepatocitario (HGF). El aviso cita datos falsificados o fabricados. Una afirmación popular según la cual la Dihexa supera al factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) diez millones de veces procedió de un comunicado de prensa de 2012, no de una comparación publicada.
Conclusiones clave
- La revista Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (JPET) retractó Benoist et al. 2014 (PMID 25187433) en su número de abril de 2025. El aviso cita datos falsificados o fabricados en las Figuras 1B y 2A/C [1][2].
- Ese aviso nombra a dos autores, Leen H. Kawas y Joseph W. Harding, como "únicos responsables". Muchos resúmenes en línea mencionan solo a Kawas [2].
- El mismo número de JPET (volumen 392, número 4) retractó otros dos artículos anteriores sobre HGF del mismo laboratorio, publicados en 2011 y 2012 [6][7].
- McCoy et al. 2013, el artículo que presentó la Dihexa, no está retractado. Lleva un Aviso de Inquietud (Notice of Concern) desde septiembre de 2021 [4][5].
- La frase "siete órdenes de magnitud más potente que el BDNF" aparece en un comunicado de prensa de la Universidad Estatal de Washington fechado el 11 de octubre de 2012 [9]. Una revisión de 2021 de la Alzheimer's Drug Discovery Foundation afirma que ambos "no se compararon directamente en la publicación" [10].
- La fórmula de la Dihexa, C27H44N4O5, y su peso molecular de unos 504.67 g/mol proceden de PubChem (CID 129010512). Ninguno de los dos depende de ningún artículo retractado [11].
- Una búsqueda de septiembre de 2026 en ClinicalTrials.gov para "dihexa" no devolvió ningún estudio registrado [20].
- Grupos independientes reportan resultados animales mixtos. Un estudio de 2024 con 40 ratas encontró que la Dihexa no protegió frente a un déficit motor y de memoria inducido por una toxina [13].
Uso exclusivo en investigación. 99 Purity Peptides suministra Dihexa estrictamente para investigación de laboratorio. No es para consumo humano ni veterinario. Nada en esta página constituye consejo médico, de dosificación ni de salud. Ninguna afirmación aquí sugiere que la Dihexa sea segura o eficaz para ningún uso en una persona o animal.
¿Es la Dihexa realmente "millones de veces más potente" que el BDNF?
Ningún experimento publicado que hayamos podido encontrar respalda esa afirmación tal como se suele plantear. La cifra se remonta a un comunicado de prensa universitario, no a una comparación medida en un artículo revisado por pares.
El 11 de octubre de 2012, la Universidad Estatal de Washington (WSU) anunció el primer artículo sobre Dihexa. El comunicado decía que el equipo "descubrió que la Dihexa es siete órdenes de magnitud más potente que el BDNF". Ese resultado procedía de "ensayos de laboratorio con células nerviosas vivas". El comunicado lo tradujo después en términos sencillos: "se necesitarían 10 millones de veces más BDNF para lograr la misma formación de nuevas sinapsis que la Dihexa" [9].
El artículo detrás del comunicado es McCoy et al., publicado en el volumen 344 de JPET de 2013 tras su publicación en línea en octubre de 2012 [4]. Su resumen califica a la Dihexa de activa por vía oral y capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. También califica al compuesto de "sinaptogénico". Sinaptogénico significa que favorece la formación de nuevas sinapsis, los puntos de contacto entre células nerviosas. El resumen nunca menciona el BDNF [4].
Los revisores de la Alzheimer's Drug Discovery Foundation (ADDF) llegaron a la misma conclusión en 2021. Su informe señaló la cifra del comunicado de prensa y añadió: "los efectos del BDNF y la Dihexa no se compararon directamente en la publicación" [10].
Entonces, ¿qué midió realmente el laboratorio? Según el resumen de ADDF sobre McCoy 2013, se trataron con Dihexa durante cinco días neuronas hipocampales de rata en cultivo. Las neuronas tratadas tenían 41 espinas por 50 µm de dendrita, frente a 15 en los controles con vehículo, una diferencia de casi el triple [10]. Las espinas dendríticas son las pequeñas protuberancias donde se forman la mayoría de las sinapsis excitatorias. Se trata de una medición real y acotada en un cultivo de células de rata.
Incluso una comparación directa genuina en ese punto no significaría "diez millones de veces mejor". Tres problemas se interponen.
La potencia no es eficacia. La potencia molar indica la concentración a la que algo actúa. No dice nada sobre cuán grande o útil es el efecto. Un compuesto que actúa a 10⁻¹² molar (picomolar) puede seguir produciendo un efecto pequeño.
Las dos moléculas actúan a través de receptores distintos. El BDNF señaliza principalmente a través del receptor TrkB. Se propuso que la Dihexa actuaba a través del HGF y su receptor, c-Met, una propuesta que ahora se encuentra en artículos retractados. Comparar concentraciones entre sistemas de receptores no relacionados dice poco sobre ninguno de los dos.
Un cultivo no es un animal. Los recuentos de espinas en neuronas cultivadas no pueden predecir efectos en un cuerpo vivo. Allí, la absorción, la distribución y la eliminación cambian todo el panorama. Ningún estudio ha traducido esta proporción in vitro a ningún resultado a nivel de organismo.
¿Qué afirmaba el artículo mecanístico de 2014?
El artículo de 2014 pretendía explicar por qué funcionaba la Dihexa, vinculando sus efectos al sistema HGF/c-Met. Todo en esta sección describe lo que informaba el artículo ahora retractado, no un hecho establecido.
Benoist y ocho coautores publicaron el artículo en JPET en 2014 (volumen 351, número 2, páginas 390 a 402) [1]. Lo plantearon en torno a un vacío: las moléculas relacionadas con la angiotensina IV parecían procognitivas en animales, pero nadie tenía un mecanismo de acción validado [1].
El HGF es un factor de crecimiento conocido sobre todo por su papel en la reparación tisular y el desarrollo. Su receptor, c-Met, es un receptor tirosina quinasa, lo que significa que activa la señalización añadiendo grupos fosfato a las proteínas. El resumen del artículo informaba lo siguiente [1]:
- La Dihexa se unía al HGF "con alta afinidad".
- La Dihexa y su compuesto precursor, norleucina¹-angiotensina IV (Nle¹-AngIV), desencadenaban la fosforilación de c-Met cuando había niveles bajos, "subumbrales", de HGF.
- Ambos compuestos potenciaban la dispersión celular dependiente de HGF, una lectura estándar de la actividad del HGF en cultivo celular.
- Ambos inducían nuevas espinas dendríticas y sinapsis en neuronas hipocampales, de forma similar al propio HGF.
- Un antagonista del HGF y un ARN de horquilla corta contra c-Met bloqueaban esos efectos.
- En ratas, un antagonista del HGF infundido en los ventrículos cerebrales bloqueaba el efecto de la Dihexa oral en el laberinto acuático de Morris. Ese laberinto es una prueba de natación de aprendizaje espacial.
La indexación de PubMed incluye ratas Sprague-Dawley, células HEK293 y células de riñón canino Madin-Darby entre los modelos del artículo [1]. Ninguna parte del trabajo involucró a personas.
Este artículo importó más de lo que su extensión sugiere. Aportó el mecanismo que la mayoría de las páginas de vendedores que revisamos siguen repitiendo: la Dihexa "activa HGF/c-Met". Quite este artículo, y esa frase pierde su principal respaldo publicado.
¿Ha sido retractado ese artículo?
Sí. JPET retractó el artículo de 2014 en su número de abril de 2025, con el aviso publicado en línea el 29 de abril de 2025 [2].
El aviso de retractación está indexado como PMID 40312093, DOI 10.1016/j.jpet.2025.103567, y PMC13095468. Dice:
"This article has been retracted at the request of the Editor. Following an investigation by Washington State University, Figures 1B, 2A/C, and data in the subsequent erratum submission for the article have been found to contain falsified and/or fabricated data and Leen H. Kawas and Joseph W. Harding were found to be solely responsible." («Este artículo ha sido retractado a petición del editor. Tras una investigación de la Universidad Estatal de Washington, se ha determinado que las Figuras 1B, 2A/C, y los datos de la posterior fe de erratas del artículo, contienen datos falsificados o fabricados, y que Leen H. Kawas y Joseph W. Harding son los únicos responsables».) [2]
Dos detalles de ese texto se pierden en la mayoría de los relatos. Primero, el aviso nombra a Harding, el autor principal, junto a Kawas. Segundo, cubre datos de una fe de erratas posterior, no solo las figuras originales.
La retractación no llegó de la nada. En septiembre de 2021, JPET adjuntó Avisos de Inquietud a cuatro artículos de este laboratorio [3][5]. Tres de esos cuatro fueron retractados en abril de 2025. Uno no lo fue.
Artículo (primer autor, año) | Tema | Aviso de Inquietud | Estado, septiembre de 2026 | PMID original |
|---|---|---|---|---|
Kawas, 2011 | Miméticos del dominio de dimerización del HGF como agentes anticancerígenos | Septiembre de 2021 | Retractado en abril de 2025 | 21859930 |
Kawas, 2012 | Análogos de angiotensina IV como moduladores de HGF/Met | Septiembre de 2021 | Retractado en abril de 2025 | 22129598 |
McCoy, 2013 | Análogos metabólicamente estabilizados, incluida la Dihexa | Septiembre de 2021 | No retractado; el aviso sigue vigente | 23055539 |
Benoist, 2014 | Dependencia HGF/c-Met de los efectos procognitivos | Septiembre de 2021 | Retractado en abril de 2025 | 25187433 |
La fila de McCoy es la que más probablemente se cita mal. Su registro en PubMed no lleva ninguna etiqueta de "Publicación Retractada" en el momento de esta revisión [4]. Llamarlo retractado sería exactamente el tipo de error que esta página existe para corregir.
También hay una historia empresarial detrás del laboratorio. Harding y el coautor John W. Wright figuran con M3 Biotechnology, Inc. como filiación en los artículos [1][2]. El 6 de enero de 2025, el Departamento de Justicia de Estados Unidos anunció que Athira Pharma, la empresa en la que se convirtió M3, acordó pagar 4,068,698 dólares [10][18]. El acuerdo resolvió alegaciones de que Athira no divulgó denuncias de mala conducta científica a los Institutos Nacionales de Salud en sus solicitudes de subvención. Esas alegaciones sostenían que Kawas "falsificó y manipuló imágenes científicas" en su tesis y sus artículos [18]. El Departamento de Justicia subrayó que "las reclamaciones resueltas por el acuerdo son solo alegaciones" [18].
Algunos reportes en línea van más allá y afirman que la WSU revocó el doctorado de Kawas. No pudimos encontrar una declaración de la WSU ni ningún otro registro institucional que lo confirme. Ese detalle, por tanto, no se repite aquí como un hecho.
¿Qué cambia realmente la retractación?
Una retractación retira los hallazgos de un artículo del registro científico. El editor está diciendo que no se puede confiar en el trabajo, y aquí nombra la razón como datos falsificados o fabricados.
No convierte automáticamente en falsa cualquier afirmación sobre la Dihexa. Una afirmación puede ser cierta incluso cuando un artículo que la respaldaba resultó ser falso. Lo que cambia es más limitado y más práctico.
Cualquier afirmación que descanse específicamente en los datos del artículo de 2014 ha perdido ese respaldo. La afirmación de unión al HGF y la afirmación de dependencia de c-Met entran en esa categoría. Puede que resulten ciertas, pero ninguna fuente revisada por pares que sobreviva de este laboratorio las establece.
Las afirmaciones que descansan en otros artículos necesitan su propia comprobación. Los datos de espinas y memoria de McCoy 2013 no fueron retractados. Aun así, proceden del mismo laboratorio, comparten autores, y llevan un Aviso de Inquietud sin resolver [5]. Un lector cuidadoso los trata como señalados, no como aclarados.
Algunas afirmaciones nunca dependieron de este laboratorio en absoluto, y esas no se ven afectadas. La identidad química de la molécula es un ejemplo.
Un punto más importa para quien lea resúmenes secundarios. El aviso enumera figuras concretas. No dice que todos los experimentos del artículo fueran falsificados, y no comenta sobre la biología de la Dihexa. Extenderlo tan lejos exagera lo que la revista realmente dijo.
¿Qué sigue en pie en la investigación sobre Dihexa, y qué no?
El trabajo sobre Dihexa no terminó con las retractaciones, pero lo que sobrevive es más delgado y disperso que el relato popular. Ordenarlo por fuente lo deja claro.
La identidad química se mantiene en pie. PubChem clasifica la Dihexa como CID 129010512, fórmula C27H44N4O5 [11]. Calculamos de forma independiente el peso molecular a partir de esa estructura en 504.67 g/mol. Eso coincide con la cifra de 504.7 que ADDF reportó a partir de PubChem [10]. La molécula es un péptido corto modificado: una tapa hexanoílo, luego tirosina, luego isoleucina, luego una cola de amida de ácido 6-aminohexanoico.
El trabajo sobre el compuesto precursor no tiene ninguna señal de integridad. Benoist et al. 2011 estudió análogos truncados en el extremo C-terminal de Nle¹-AngIV en ratas [8]. Informó que fragmentos tetra- y tripeptídicos revertían los déficits inducidos por escopolamina en el laberinto acuático. El artículo también encontró que la actividad procognitiva se correspondía con el número de espinas y el tamaño de su cabeza. PubMed no muestra ningún aviso ni retractación sobre él [8]. Sí procede del mismo laboratorio y es anterior a la propia Dihexa.
Grupos externos han probado la Dihexa, con resultados mixtos. Estos estudios importan más porque no comparten los datos del laboratorio retractado.
Estudio | Grupo | Modelo | Qué informó | Vínculo con el laboratorio de la WSU |
|---|---|---|---|---|
Mathapati et al., 2016 [14] | Universidad de Oslo | Células madre humanas en cultivo | Usó Dihexa como sustituto del HGF para madurar células similares a hepatocitos | Ninguno indicado |
Pan et al., 2022 [15] | Universidad Médica del Sur y Academia China de Ciencias | Células madre humanas en cultivo | La Dihexa, con vitamina C y forskolina, sustituyó a los factores de crecimiento en la especificación de células hepáticas | Ninguno indicado |
Sun et al., 2021 [12] | Universidad Farmacéutica de China | Ratones transgénicos APP/PS1 | Mejores puntuaciones en el laberinto acuático; efectos vinculados a la señalización PI3K/AKT | Ninguno indicado |
Wells et al., 2024 [13] | Universidad de Whitworth | 40 ratas macho Wistar, modelo de ácido 3-nitropropiónico | La Dihexa "no protegió" frente a déficits motores o de memoria | Ninguno indicado |
Uribe et al., 2015 [16] | Universidad Estatal de Washington | Células ciliadas de pez cebra larvario | Protección frente a la toxicidad por aminoglucósidos, reducida por un antagonista del HGF | Kawas y Harding son coautores |
Los dos artículos con células madre son las entradas más interesantes aquí. Ofrecen evidencia indirecta e independiente de actividad similar al HGF en un cultivo, porque la Dihexa pudo sustituir a un factor de crecimiento. Ninguno demuestra que la Dihexa se una al HGF, y ninguno dice nada sobre neuronas.
Los resultados en animales están divididos. Un estudio independiente en ratones informó un beneficio, y un estudio independiente en ratas no informó ninguno. Una revisión sistemática de 2018 de Ho y Nation examinó modelos de déficit cognitivo. En ocho de nueve de esos estudios, la angiotensina IV y sus análogos mejoraron el rendimiento [17]. Esa revisión agrupó varios compuestos distintos, así que dice poco sobre la Dihexa por sí sola.
Lo que ya no se sostiene es el mecanismo específico: la unión de alta afinidad al HGF y la dependencia de c-Met tal como se presentaban en las figuras de 2014. Los artículos de 2011 y 2012 sobre dimerización del HGF que sentaron ese marco también están retractados [6][7].
¿Cómo se comparan las cifras de potencia en competencia?
Las cifras discrepan porque la mayoría son copias de copias, y parte de esa copia salió mal. Solo una de ellas tiene un origen rastreable.
Cifra que circula en línea | Se presenta como | Fuente primaria más antigua encontrada | Qué midió esa fuente | ¿Comparación revisada por pares? |
|---|---|---|---|---|
Siete órdenes de magnitud | 10,000,000 veces | Comunicado de prensa de la WSU, 11 de octubre de 2012 [9] | "Formación de nuevas sinapsis" en ensayos de laboratorio con células nerviosas vivas | No; ADDF afirma que no se comparó directamente en McCoy 2013 [10] |
Siete órdenes de magnitud | 1,000,000 de veces | Ninguna; un desliz aritmético | Nada; 1,000,000 son seis órdenes de magnitud | No |
Aproximadamente 100,000 veces | Cinco órdenes de magnitud | Ninguna encontrada | Desconocido | No |
Activa a concentraciones picomolares | 10⁻¹² M | McCoy 2013, según el resumen de ADDF [4][10] | Cambios en las espinas en neuronas hipocampales de rata en cultivo | Un solo laboratorio; artículo bajo Aviso de Inquietud [5] |
Buscamos en los 18 registros de PubMed devueltos para "dihexa" en septiembre de 2026 y no encontramos ninguna fuente para la cifra de 100,000 veces. La versión de 1,000,000 parece proceder de alguien que convirtió incorrectamente "siete órdenes de magnitud".
Nuestra postura es sencilla. La cifra de diez millones es la traducción de un comunicado de prensa de un ensayo que el artículo no informó como una comparación directa. Ninguna de las otras dos cifras tiene fuente alguna.
Cómo graduamos la evidencia
Cada afirmación recibió una calificación según su mejor fuente superviviente.
- A: Verificable en una base de datos pública o reproducida por grupos independientes, sin señales de integridad.
- B: Respaldada por al menos un grupo revisado por pares ajeno al laboratorio de la WSU.
- C: Descansa únicamente en el laboratorio de la WSU, en trabajo no retractado pero bajo un Aviso de Inquietud, o en resultados independientes mixtos.
- D: Descansa en trabajo retractado o en ninguna fuente primaria en absoluto.
Afirmación sobre la Dihexa | Mejor fuente superviviente | Estado de integridad de esa fuente | Tipo de evidencia | Calificación |
|---|---|---|---|---|
Fórmula C27H44N4O5, unos 504.67 g/mol | PubChem CID 129010512 [11] | No aplica | Registro de base de datos | A |
Puede sustituir al HGF en algunos protocolos de cultivo de células madre | Mathapati 2016; Pan 2022 [14][15] | Sin señales | Cultivo celular, dos grupos independientes | B |
Se une al HGF con alta afinidad y necesita c-Met para actuar | Benoist 2014 [1] | Retractado [2] | Cultivo celular y rata | D |
Aumenta las espinas dendríticas en neuronas de rata | McCoy 2013 [4] | Aviso de Inquietud [5] | Cultivo celular | C |
Mejora las puntuaciones en pruebas de memoria en roedores con deterioro | McCoy 2013; Sun 2021; Wells 2024 [4][12][13] | Señalado más resultados independientes mixtos | Modelo animal | C |
Atraviesa la barrera hematoencefálica | McCoy 2013, estudio con radiomarcaje resumido por ADDF [10] | Aviso de Inquietud [5] | Rata | C |
Activa por vía oral | McCoy 2013 [4] | Aviso de Inquietud [5] | Rata | C |
Un porcentaje concreto de biodisponibilidad oral | Ninguna encontrada | No aplica | Ninguna | D |
Diez millones de veces más potente que el BDNF | Comunicado de prensa de la WSU [9] | No revisado por pares | Declaración de prensa | D |
Nada sobre la Dihexa obtiene una A más allá de su identidad química. Ese es el resumen honesto del expediente.
Qué no establece la evidencia
La investigación sobre Dihexa establece una molécula, un conjunto acotado de hallazgos en roedores y cultivos, y un relato mecanístico que ha perdido su principal respaldo. Todo lo demás está abierto.
No existen datos humanos. ClinicalTrials.gov no lista ningún estudio registrado de Dihexa [20]. ADDF informó lo mismo en 2021: "No se han publicado estudios en humanos hasta la fecha" [10].
Un programa clínico relacionado no es la Dihexa. El candidato posterior de Athira, fosgonimeton (ATH-1017), es un compuesto distinto. Alzforum lo describe como posiblemente relacionado con la Dihexa. Athira anunció el 3 de septiembre de 2024 que su ensayo de Fase 2/3 LIFT-AD no alcanzó su criterio de valoración principal [19]. Ni ese fracaso ni ningún dato de ese ensayo pueden trasladarse a la Dihexa.
No existe un mecanismo validado. Con el artículo de 2014 retractado, la explicación HGF/c-Met es una hipótesis. El hallazgo independiente de PI3K/AKT de Sun 2021 es un solo estudio en ratones [12].
Nadie ha replicado de forma independiente los datos de espinas. No encontramos ningún grupo externo que haya repetido los recuentos de espinas hipocampales.
La farmacocinética descansa en ratas y en un solo laboratorio. ADDF informa una vida media en rata de unos 12.7 días tras administración intravenosa, extraída de McCoy 2013. Tras administración intraperitoneal, la cifra fue de 8.8 días [10]. Esas cifras proceden del artículo señalado y describen solo ratas.
No se ha estudiado la seguridad a largo plazo. ADDF afirma: "Ningún estudio en animales o humanos ha examinado la seguridad a largo plazo de la Dihexa" [10]. La misma revisión plantea una preocupación teórica. La señalización HGF/c-Met está activa en muchos cánceres, así que un compuesto que la amplifique necesitaría un estudio específico [10].
Estos vacíos no son un veredicto de que la Dihexa no haga nada. Son una declaración de lo que nadie ha demostrado.
¿Cómo debería comprobar una afirmación sobre la Dihexa antes de confiar en ella?
Empiece por el registro primario, no por el resumen. Busque en PubMed el artículo que cita una afirmación, y luego mire la línea de tipo de artículo en busca de "Publicación Retractada" o un Aviso de Inquietud enlazado. Ese solo paso habría detectado todas las retractaciones tratadas aquí.
Para preguntas de identidad, compare el certificado de un proveedor con la fórmula y la masa de PubChem. Nuestra guía sobre cómo leer un certificado de análisis recorre los campos de identidad y pureza línea por línea. Los documentos de lote están reunidos en nuestra página de certificados.
Esta revisión tiene una pieza complementaria. Nuestra revisión de 2026 sobre retiradas de pureza de péptidos aplica el mismo método, contrastar afirmaciones con fuentes primarias, a la calidad del producto. Los lectores nuevos también pueden consultar nuestra explicación sobre qué son los péptidos de investigación y el glosario de péptidos de investigación para los términos usados aquí.
Para laboratorios que estudian esta molécula, Dihexa Spray figura como material de investigación. Compare el certificado del lote con los datos de identidad de arriba antes de usarlo en cualquier experimento.
La versión corta de la investigación sobre Dihexa en 2026 es esta: una molécula real, un eslogan de potencia inflado, y un artículo mecanístico que la revista ha retirado. Lea cada afirmación con esos tres hechos en mente.
Referencias
- Benoist CC, Kawas LH, Zhu M, et al. The procognitive and synaptogenic effects of angiotensin IV-derived peptides are dependent on activation of the hepatocyte growth factor/c-Met system. J Pharmacol Exp Ther. 2014;351(2):390-402. PMID 25187433. DOI 10.1124/jpet.114.218735. Retracted. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25187433/
- Benoist CC, Kawas LH, Zhu M, et al. Retraction notice to "The Procognitive and Synaptogenic Effects of Angiotensin IV-Derived Peptides Are Dependent on Activation of the Hepatocyte Growth Factor/c-Met System" [J Pharmacol Exp Ther 351 (2014) 390-402]. J Pharmacol Exp Ther. 2025;392(4):103567. PMID 40312093. DOI 10.1016/j.jpet.2025.103567. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13095468/
- Notice of Concern: Benoist CC, Kawas LH, Zhu M, et al. (2014). J Pharmacol Exp Ther. 2021;378(3):311. PMID 34551987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34551987/
- McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, et al. Evaluation of metabolically stabilized angiotensin IV analogs as procognitive/antidementia agents. J Pharmacol Exp Ther. 2013;344(1):141-154. PMID 23055539. DOI 10.1124/jpet.112.199497. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23055539/
- Notice of Concern: McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, et al. (2013). J Pharmacol Exp Ther. 2021;378(3):313. PMID 34551989. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34551989/
- Kawas LH, McCoy AT, Yamamoto BJ, et al. Development of angiotensin IV analogs as hepatocyte growth factor/Met modifiers. J Pharmacol Exp Ther. 2012;340(3):539-548. PMID 22129598. Retraction notice: J Pharmacol Exp Ther. 2025;392(4):103566, PMID 40312092. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40312092/
- Kawas LH, Yamamoto BJ, Wright JW, et al. Mimics of the dimerization domain of hepatocyte growth factor exhibit anti-Met and anticancer activity. J Pharmacol Exp Ther. 2011;339(2):509-518. PMID 21859930. Retraction notice: J Pharmacol Exp Ther. 2025;392(4):103568, PMID 40312094. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40312094/
- Benoist CC, Wright JW, Zhu M, et al. Facilitation of hippocampal synaptogenesis and spatial memory by C-terminal truncated Nle1-angiotensin IV analogs. J Pharmacol Exp Ther. 2011;339(1):35-44. PMID 21719467. DOI 10.1124/jpet.111.182220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21719467/
- Washington State University Communications. Prospective Alzheimer's drug builds new brain cell connections. WSU News. October 11, 2012. https://archive.news.wsu.edu/news/2012/10/11/prospective-alzheimer%C2%92s-drug-builds-new-brain-cell-connections/
- Alzheimer's Drug Discovery Foundation. Cognitive Vitality Report: Dihexa. Last updated August 13, 2021. https://www.alzdiscovery.org/uploads/cognitive_vitality_media/Dihexa_1.pdf
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 129010512, Dihexa. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/129010512
- Sun X, Deng Y, Fu X, et al. AngIV-analog dihexa rescues cognitive impairment and recovers memory in the APP/PS1 mouse via the PI3K/AKT signaling pathway. Brain Sci. 2021;11(11):1487. PMID 34827486. DOI 10.3390/brainsci11111487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34827486/
- Wells RG, Azzam AF, Hiller AL, et al. Effects of an angiotensin IV analog on 3-nitropropionic acid-induced Huntington's disease-like symptoms in rats. J Huntingtons Dis. 2024;13(1):55-66. PMID 38489193. DOI 10.3233/JHD-231507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38489193/
- Mathapati S, Siller R, Impellizzeri AAR, et al. Small-molecule-directed hepatocyte-like cell differentiation of human pluripotent stem cells. Curr Protoc Stem Cell Biol. 2016;38:1G.6.1-1G.6.18. PMID 27532814. DOI 10.1002/cpsc.13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27532814/
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- Ho JK, Nation DA. Cognitive benefits of angiotensin IV and angiotensin-(1-7): a systematic review of experimental studies. Neurosci Biobehav Rev. 2018;92:209-225. PMID 29733881. DOI 10.1016/j.neubiorev.2018.05.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29733881/
- US Department of Justice, Office of Public Affairs. Athira Pharma Inc. agrees to pay $4M to settle False Claims Act allegations related to scientific research misconduct. January 6, 2025. https://www.justice.gov/archives/opa/pr/athira-pharma-inc-agrees-pay-4m-settle-false-claims-act-allegations-related-scientific
- Alzforum. Therapeutics: Fosgonimeton. Accessed September 2026. https://www.alzforum.org/therapeutics/fosgonimeton
- ClinicalTrials.gov. Search results for "dihexa." Accessed September 29, 2026. https://clinicaltrials.gov/search?term=dihexa
Frequently Asked Questions
¿Es la Dihexa más potente que el BDNF?
Ningún estudio revisado por pares que hayamos encontrado midió la Dihexa y el factor neurotrófico derivado del cerebro lado a lado ni informó que la Dihexa fuera más potente. La afirmación procede de un comunicado de prensa de 2012 de la Universidad Estatal de Washington. Una revisión de 2021 de la Alzheimer's Drug Discovery Foundation señala que ambos no se compararon directamente en el artículo publicado. La potencia en un solo punto de cultivo celular tampoco demostraría mayor utilidad.
¿Qué significa "10 millones de veces más potente que el BDNF", y es cierto?
Significa que el comunicado de prensa de 2012 afirmaba que el BDNF necesitaría diez millones de veces la concentración para producir el mismo efecto de nueva sinapsis en un ensayo de laboratorio. No está establecido. El artículo publicado no informa esa comparación, y el posterior artículo mecanístico del laboratorio fue retractado. Incluso si se hubiera medido, una proporción de concentraciones en un solo punto acotado no dice nada sobre los efectos en un animal vivo.
¿Se ha retractado algún estudio sobre la Dihexa?
Sí. En abril de 2025, el Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics retractó tres artículos del grupo de la Universidad Estatal de Washington detrás de la Dihexa. El principal es Benoist et al. 2014, que propuso el mecanismo HGF/c-Met. También se retractaron dos artículos anteriores sobre HGF de 2011 y 2012. El artículo de 2013 que presentó la Dihexa no fue retractado, pero lleva un Aviso de Inquietud desde 2021.
¿Qué afirmaba el artículo retractado de 2014 sobre la Dihexa?
El artículo informaba que la Dihexa se unía al factor de crecimiento hepatocitario con alta afinidad y activaba su receptor, c-Met, en cultivo celular. También afirmaba que la Dihexa aumentaba las sinapsis en neuronas hipocampales de rata. Un bloqueador del HGF colocado en los cerebros de ratas supuestamente detenía el efecto de la Dihexa oral en una prueba de laberinto acuático. Todas estas son ahora afirmaciones retractadas, no hallazgos establecidos.
¿Por qué se retractó el artículo sobre la Dihexa?
El aviso de retractación dice que el artículo fue retractado a petición del editor tras una investigación de la Universidad Estatal de Washington. Esa investigación encontró datos falsificados o fabricados en las Figuras 1B y 2A/C y en una fe de erratas posterior. Nombró a Leen H. Kawas y Joseph W. Harding como únicos responsables. El aviso no comenta sobre la biología de la Dihexa más allá de esos datos.
¿Significa una retractación que la Dihexa no funciona?
No necesariamente. Una retractación retira los hallazgos de un artículo porque no se puede confiar en sus datos. No demuestra lo contrario de lo que afirmaba el artículo. Sí significa que el mecanismo HGF/c-Met ha perdido su principal respaldo publicado. Los estudios independientes en animales desde entonces son mixtos, con un estudio en ratones que informa beneficio y uno en ratas que no informa ninguno.
¿Cuál es la estructura molecular de la Dihexa?
La Dihexa es N-hexanoil-Tyr-Ile-(6)-aminohexanamida, una molécula modificada similar a un tripéptido. PubChem la clasifica como CID 129010512, con fórmula C27H44N4O5. Su peso molecular resulta en unos 504.67 g/mol. La estructura va desde una tapa hexanoílo hasta tirosina, luego isoleucina, luego una cola de amida de ácido 6-aminohexanoico. Estos datos de identidad no dependen de ningún artículo retractado.
¿Cómo se relaciona la Dihexa con la angiotensina IV?
La Dihexa es un descendiente sintético de la angiotensina IV, un fragmento de seis residuos de la familia hormonal de la angiotensina. Los investigadores partieron del análogo Nle¹-angiotensina IV y rastrearon su actividad hasta tres residuos, Nle-Tyr-Ile. Después modificaron ambos extremos de ese núcleo. Según el artículo de 2013, el objetivo era una mejor estabilidad metabólica y un mejor paso a través de las barreras intestinal y hematoencefálica.
¿Es la Dihexa lo mismo que la Nle1-AngIV?
No. La Nle¹-angiotensina IV es el péptido precursor, un análogo de seis residuos con norleucina en la primera posición. La Dihexa conserva solo un núcleo corto Tyr-Ile y añade un grupo hexanoílo en un extremo y una amida de ácido 6-aminohexanoico en el otro. Los dos comparten linaje y se probaron juntos en el artículo retractado de 2014, pero son moléculas diferentes.
¿Qué es el sistema HGF/c-Met que se decía que activaba la Dihexa?
El factor de crecimiento hepatocitario es una proteína de señalización implicada en la reparación tisular y el desarrollo. Su receptor, c-Met, se encuentra en la superficie celular y activa vías de crecimiento y supervivencia. La afirmación de que la Dihexa amplifica este sistema procedía sobre todo del ahora retractado artículo de 2014. Laboratorios independientes de células madre han usado la Dihexa como sustituto del HGF, lo cual es solo un respaldo indirecto.
¿Se ha probado la Dihexa en humanos?
No aparecen ensayos en humanos con Dihexa en el registro publicado ni en ClinicalTrials.gov, que no devolvió ningún estudio para "dihexa" en septiembre de 2026. La Alzheimer's Drug Discovery Foundation informó lo mismo en 2021. Un compuesto distinto, el fosgonimetón, llegó a un ensayo de Fase 2/3 que no alcanzó su criterio de valoración principal en 2024. Sus resultados no pueden aplicarse a la Dihexa.
¿Qué es la sinaptogénesis, y cómo se midió en los estudios sobre la Dihexa?
La sinaptogénesis es la formación de nuevas sinapsis, las uniones donde las células nerviosas transmiten señales. En el trabajo sobre la Dihexa, los laboratorios sobre todo contaron espinas dendríticas, pequeñas protuberancias que alojan sinapsis, en neuronas hipocampales de rata en cultivo. El artículo de 2013 informó 41 espinas por 50 micrómetros de dendrita en las neuronas tratadas, frente a 15 en los controles. Ese artículo lleva ahora un Aviso de Inquietud.
¿Por qué diferentes fuentes dan cifras distintas de potencia para la Dihexa?
La mayoría de las fuentes se copian entre sí en lugar de a un artículo. La cifra de diez millones procede de un comunicado de prensa de 2012 que tradujo "siete órdenes de magnitud". Algunas páginas la convierten erróneamente en un millón, que son seis órdenes. También circula una cifra de 100,000 veces, pero no aparece ninguna fuente para ella entre los registros de PubMed sobre la Dihexa. Ninguna refleja una prueba directa publicada.
¿Hay algún trabajo sobre la Dihexa no afectado por la retractación?
Sí. Grupos externos en Oslo y Guangzhou usaron la Dihexa en protocolos de diferenciación de células madre. Un equipo de la Universidad Farmacéutica de China informó beneficios en pruebas de memoria en ratones transgénicos en 2021. Un equipo de la Universidad de Whitworth no encontró ningún efecto protector en 40 ratas en 2024. La identidad química en PubChem también se sostiene por sí sola. Ninguno de estos estudios involucró a personas.
¿Cómo puedo comprobar yo mismo una afirmación de investigación sobre péptidos?
Localice el artículo que cita una afirmación y búsquelo en PubMed. Compruebe el tipo de artículo en busca de "Publicación Retractada" o de avisos de inquietud o retractación enlazados. Lea el resumen para confirmar que dice lo que afirma la cita. Para preguntas de identidad, compare el certificado de análisis de un proveedor con la fórmula y la masa en PubChem.
