Última revisión: septiembre de 2026
Respuesta rápida
La investigación sobre el riesgo de cáncer por IGF-1 encuentra una asociación positiva pequeña pero constante entre un nivel circulante más alto de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) y un diagnóstico posterior de cáncer de próstata, colorrectal y de mama. Los tamaños del efecto son modestos, en su mayoría razones de momios y razones de riesgo entre 1.08 y 1.49. Toda esta evidencia se refiere al IGF-1 que el propio cuerpo produce, y asociación no es lo mismo que causalidad.
Conclusiones clave
- La meta-regresión de Renehan et al. 2004 en The Lancet combinó 21 estudios (26 conjuntos de datos, 3,609 casos, 7,137 controles) y reportó una razón de momios de 1.49 (IC 95% 1.14-1.95) para cáncer de próstata y de 1.65 (IC 95% 1.26-2.08) para cáncer de mama premenopáusico, comparando el percentil 75 con el 25 de IGF-1 [1].
- Un análisis combinado de 2010 con datos individuales de 17 estudios prospectivos (4,790 casos, 9,428 controles) situó el riesgo de cáncer de mama en una razón de momios de 1.28 (IC 95% 1.14-1.44) para el quinto más alto frente al más bajo de IGF-1, y encontró la asociación limitada a los tumores con receptor de estrógeno positivo [2].
- Un análisis de UK Biobank con 394,388 participantes reportó razones de riesgo por cada 5 nmol/L más de IGF-1 de 1.08 (IC 95% 1.05-1.12) para próstata, 1.08 (IC 95% 1.03-1.13) para colorrectal, 1.11 (IC 95% 1.07-1.15) para mama y 1.18 (IC 95% 1.01-1.37) para cáncer de tiroides [3].
- La aleatorización mendeliana con 416 variantes genéticas respaldó una asociación causal para el cáncer colorrectal, pero arrojó resultados incoherentes o nulos para el cáncer de próstata y de mama [4].
- El estudio de casos y controles anidado BUPA (1,051 hombres con cáncer, 3,142 controles), junto con su propio metaanálisis, concluyó que el IGF-1 no tiene utilidad en el cribado del cáncer, y no reportó asociación con el cáncer de pulmón, con una razón de momios de 1.02 (IC 95% 0.80-1.31) [5].
- El IGF-1 circulante se produce principalmente en el hígado bajo control de la hormona del crecimiento, y el IGF-1 de origen hepático constituye una parte importante de lo que se mide en sangre [6].
- Ningún estudio publicado examina el riesgo de cáncer del análogo sintético IGF-1 LR3 en personas. Las búsquedas en PubMed de los nombres del análogo combinados con términos de cáncer solo devuelven trabajo en cultivo celular y en animales.
Uso exclusivo en investigación
Todo compuesto mencionado en este sitio se suministra exclusivamente para uso en investigación de laboratorio. Nada aquí es para consumo humano ni veterinario, y nada en este artículo constituye consejo médico, orientación de dosificación ni una afirmación de salud. Esta página revisa la epidemiología publicada sobre el IGF-1 que el cuerpo produce de forma natural. Es una pieza de advertencia, no una recomendación sobre ningún producto.
¿De dónde procede el IGF-1 circulante?
La mayor parte del IGF-1 medido en una muestra de sangre lo produce el hígado en respuesta a la hormona del crecimiento. El IGF-1 se expresa en casi todos los tejidos del cuerpo, pero la expresión hepática supera con creces al resto, y el IGF-1 de origen hepático constituye una parte importante del conjunto circulante [6]. Los tejidos locales también producen su propio IGF-1 para su propio uso, el cual actúa sobre células vecinas en lugar de viajar por el torrente sanguíneo.
Esa distinción importa más de lo que parece a primera vista. El trabajo con ratones con eliminación específica del IGF-1 hepático mostró que el IGF-1 de tejido local puede sustituir al IGF-1 hepático para mantener el crecimiento normal de los huesos largos, pero no puede reemplazarlo en una larga lista de otras funciones, incluida la propia secreción de hormona del crecimiento, la masa ósea cortical, el tamaño renal, el tamaño prostático y la progresión tumoral en algunos modelos [6]. El IGF-1 circulante y el IGF-1 tisular no son intercambiables.
El IGF-1 actúa uniéndose al receptor de IGF tipo 1 (IGF-1R), un receptor tirosina quinasa presente en una amplia variedad de tipos celulares [7]. Las proteínas transportadoras en sangre controlan cuánto IGF-1 libre está realmente disponible para ese receptor, y la más abundante de ellas es la proteína transportadora de IGF tipo 3 (IGFBP-3). Casi todos los estudios epidemiológicos de este campo miden ambas.
Tenga presente esta estructura para el resto de la página. Cada cifra a continuación describe a personas cuyo propio hígado fijó su propio nivel de IGF-1 a lo largo de los años. Ninguna describe lo que ocurre cuando se introduce un análogo de IGF-1 desde el exterior.
¿Qué encontró el metaanálisis histórico de 2004?
La meta-regresión de 2004 de Renehan y colaboradores encontró asociaciones modestas y específicas por localización, con las señales más claras en el cáncer de próstata y el de mama premenopáusico. Publicada en The Lancet, combinó 21 estudios elegibles que cubrían 26 conjuntos de datos, 3,609 casos y 7,137 controles, y examinó el cáncer de próstata, colorrectal, de mama premenopáusico y posmenopáusico, y de pulmón [1].
En lugar de comparar grupos crudos de nivel alto y bajo, los autores normalizaron las mediciones de IGF-1 de cada estudio a una escala de percentiles y reportaron la razón de momios comparando el percentil 75 con el 25.
Asociación reportada | Razón de momios (percentil 75 frente al 25) | Intervalo de confianza del 95% |
|---|---|---|
IGF-1 y cáncer de próstata | 1.49 | 1.14-1.95 |
IGF-1 y cáncer de mama premenopáusico | 1.65 | 1.26-2.08 |
IGFBP-3 y cáncer de mama premenopáusico | 1.51 | 1.01-2.27 |
Dos hallazgos dentro de ese artículo se citan mucho menos que las cifras destacadas, y ambos deberían matizar cómo se lee el titular. Las asociaciones eran mayores cuando se usaban muestras de plasma que cuando se usaba suero, y mayores en los estudios convencionales de casos y controles que en los estudios anidados dentro de cohortes prospectivas [1]. Los diseños anidados extraen sangre antes de que nadie reciba un diagnóstico, que es exactamente el diseño menos vulnerable a que la propia enfermedad altere la medición. Cuando el diseño mejor da la cifra menor, esa es una señal que merece respeto.
Los propios autores lo dijeron en su conclusión, describiendo las asociaciones como modestas y variables entre localizaciones [1]. Las páginas de vendedores que citan este artículo como prueba de que el IGF-1 "causa" cáncer están citando una fuente que dice algo considerablemente más cauteloso.
Un punto más de precisión. El registro del resumen reporta asociaciones resumen significativas solo para las tres filas anteriores. Se examinaron el cáncer colorrectal, de pulmón y de mama posmenopáusico, y no aparece en el registro ninguna razón de momios resumen significativa para ellos. No hemos indicado cifras para esas localizaciones porque no pudimos abrir el texto completo para confirmarlas, y una cifra que no se puede comprobar es una cifra que no se debe publicar.
¿Han confirmado esa asociación estudios más recientes?
Los estudios posteriores y más amplios confirmaron en general la dirección de la asociación, a la vez que redujeron su tamaño y cambiaron su forma. Tres importan más.
El Grupo Colaborativo de Hormonas Endógenas y Cáncer de Mama combinó datos individuales de participantes de 17 estudios prospectivos en 12 países en 2010, cubriendo 4,790 casos de cáncer de mama y 9,428 controles emparejados [2]. Las mujeres en el quinto más alto de IGF-1 tuvieron una razón de momios de 1.28 (IC 95% 1.14-1.44, p<0.0001) en comparación con el quinto más bajo. Ajustar por IGFBP-3 no lo cambió.
Ese análisis combinado también complicó el panorama de 2004 de dos formas concretas. La asociación no varió significativamente según el estado menopáusico, lo que contradice el patrón exclusivamente premenopáusico que reportó Renehan. Sí varió marcadamente según la biología tumoral, con una razón de momios de 1.38 (IC 95% 1.14-1.68) para los tumores con receptor de estrógeno positivo frente a 0.80 (IC 95% 0.57-1.13) para los de receptor de estrógeno negativo, p de heterogeneidad 0.007 [2]. Una asociación de IGF-1 que existe para un subtipo tumoral y no para otro es un hallazgo más interesante que uno general.
UK Biobank aportó el mayor conjunto de datos prospectivo individual. El análisis de 394,388 participantes libres de cáncer, seguidos durante una media de 6.9 años y usando mediciones repetidas de hasta 14,149 personas para corregir la dilución por regresión, examinó 30 localizaciones de cáncer a la vez [3].
Localización del cáncer | Razón de riesgo por cada 5 nmol/L más de IGF-1 | Intervalo de confianza del 95% |
|---|---|---|
Tiroides | 1.18 | 1.01-1.37 |
Mama | 1.11 | 1.07-1.15 |
Colorrectal | 1.08 | 1.03-1.13 |
Próstata | 1.08 | 1.05-1.12 |
Un IGF-1 más alto se asoció con un riesgo reducido de cáncer de ovario y de hígado en ese mismo análisis [3]. Las asociaciones nominales con melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral y carcinoma escamoso de esófago no sobrevivieron a la corrección por comparaciones múltiples, que es la forma correcta de tratarlas.
Frente a estos hallazgos positivos está el estudio BUPA, que merece más atención de la que recibe. Morris y colaboradores midieron IGF-1, IGF-2 e IGFBP-3 en suero almacenado de 1,051 hombres con cáncer y 3,142 controles, examinaron 14 cánceres, y realizaron su propio metaanálisis en paralelo [5]. Sus razones de momios combinadas comparando el cuartil más alto con el más bajo fueron 1.31 (IC 95% 1.03-1.67) para próstata, 1.37 (IC 95% 1.05-1.78) para colorrectal y 1.02 (IC 95% 0.80-1.31) para cáncer de pulmón. No apareció ninguna asociación estadísticamente significativa para IGFBP-3 en ninguna localización.
Su conclusión fue tajante y se cita mal con frecuencia. Las mediciones de IGF-1, IGF-2 e IGFBP-3 no tienen valor en el cribado del cáncer, aunque el IGF-1 y el IGF-2 puedan tener importancia etiológica para el cáncer colorrectal y de próstata [5]. Eso no es un resultado nulo para la asociación. Es un resultado nulo para la utilidad clínica de medirla, que es una afirmación distinta, y las páginas que presentan BUPA como una refutación del vínculo con el IGF-1 lo han interpretado mal.
¿Qué aporta la aleatorización mendeliana al panorama?
La aleatorización mendeliana pone a prueba si los niveles de IGF-1 predichos genéticamente a lo largo de la vida se asocian con el cáncer, lo que evita el problema de causalidad inversa que los estudios observacionales no pueden esquivar. Las personas heredan sus variantes genéticas en la concepción, mucho antes de que exista ningún tumor. Si una variante que eleva el IGF-1 también eleva la incidencia de cáncer, un tumor no diagnosticado no puede ser la explicación.
Larsson y colaboradores aplicaron esto en 2020 usando 416 polimorfismos de un solo nucleótido asociados de forma robusta con el IGF-1 sérico, tomando datos de resultados de grandes consorcios, UK Biobank y el Proyecto BioBank Japan [4]. Los resultados no fueron uniformes, y ese patrón desigual es el hallazgo.
Localización del cáncer | Conjunto de datos | Razón de momios por DE más alta de IGF-1 predicho genéticamente | IC 95% | ¿Significativo? |
|---|---|---|---|---|
Colorrectal | UK Biobank | 1.11 | 1.01-1.22 | Sí |
Colorrectal | BioBank Japan | 1.22 | 1.09-1.36 | Sí |
Próstata | UK Biobank | 1.10 | 1.01-1.21 | Sí |
Próstata | Consorcio de cáncer de próstata | 1.03 | 0.97-1.09 | No (p=0.41) |
Próstata | BioBank Japan | 1.08 | 0.95-1.22 | No (p=0.24) |
Mama | UK Biobank | 0.99 | 0.92-1.07 | No (p=0.85) |
Mama | Consorcio de Asociación de Cáncer de Mama | 1.08 | 1.02-1.13 | Sí |
El cáncer colorrectal se replicó en dos poblaciones independientes de distinta ascendencia. El cáncer de próstata alcanzó significancia solo en UK Biobank y no la alcanzó en el consorcio específico de la enfermedad más grande, que es el conjunto de datos con mejor potencia estadística para detectarlo. El cáncer de mama fue al revés, nulo en UK Biobank y positivo en el consorcio especializado. No apareció ninguna asociación significativa con otros 14 cánceres [4].
Un estudio independiente de 2020 que combinó serología y aleatorización mendeliana reforzó específicamente el resultado colorrectal. Murphy y colaboradores siguieron a 397,380 participantes de UK Biobank durante una mediana de 7.1 años, registrando 2,665 cánceres colorrectales, y encontraron una razón de riesgo de 1.11 (IC 95% 1.05-1.17) por desviación estándar de IGF-1. Su análisis genético de dos muestras, con 52,865 casos y 46,287 controles, arrojó una razón de momios de 1.08 (IC 95% 1.03-1.12) [8].
Nuestra lectura es que el cáncer colorrectal es la única localización donde la evidencia genética realmente refuerza el panorama observacional. En todo lo demás, la aleatorización mendeliana acota la afirmación en lugar de confirmarla.
¿Por qué un IGF-1 elevado podría plausiblemente aumentar el riesgo de cáncer?
La señalización del receptor de IGF-1 impulsa la proliferación celular y suprime la apoptosis, lo cual es una razón coherente por la que más IGF-1 podría ayudar a que células anómalas existentes sobrevivan y se dividan. La activación del IGF-1R desencadena cascadas intracelulares que empujan a las células hacia la división y las alejan de la muerte celular programada [7]. Una célula que debería haber sido eliminada persiste en su lugar.
Fíjese en lo que ese mecanismo describe. Es un relato plausible de la promoción tumoral, es decir, el crecimiento de células que ya se han vuelto anómalas. No es un relato de la iniciación, el daño original al ADN. Esa distinción se colapsa habitualmente en páginas que tratan este tema, y colapsarla exagera lo que se ha demostrado.
Dos líneas de evidencia humana se sitúan a ambos lados del mecanismo, y tiran en direcciones opuestas.
La acromegalia, en la que la hormona del crecimiento y el IGF-1 están crónicamente elevados durante años, es el experimento natural más cercano disponible. Una cohorte nacional danesa de 529 casos de acromegalia registró 81 cánceres tras excluir los diagnosticados en el primer año, una razón de incidencia estandarizada de 1.1 (IC 95% 0.9-1.4), que no alcanza significancia. El metaanálisis que lo acompaña, de 23 estudios, dio una razón de incidencia estandarizada global de cáncer de 1.5 (IC 95% 1.2-1.8), con colorrectal en 2.6 (IC 95% 1.7-4.0) y tiroides en 9.2 (IC 95% 4.2-19.9) [9]. Los autores señalaron que las razones de incidencia estandarizada eran más altas en estudios de un solo centro y en estudios con menos de diez casos de cáncer, lo que apunta a un sesgo de selección en la bibliografía más antigua. La mortalidad específica por cáncer no estuvo elevada en su propia cohorte [9].
En la dirección opuesta, 22 años de seguimiento de una población ecuatoriana con deficiencia del receptor de la hormona del crecimiento, y por tanto IGF-1 muy bajo, registraron una neoplasia no letal y ninguna diabetes, frente a una prevalencia de cáncer del 17% y de diabetes del 5% en sus familiares [10]. Esa es una observación llamativa en un grupo pequeño y genéticamente inusual, y es un indicio, no una prueba.
Luego está la evidencia de ensayos clínicos, que es la parte que más a menudo se omite. Los anticuerpos dirigidos contra el IGF-1R llegaron a ensayos de fase III contra el cáncer, y los resultados iniciales en pacientes no seleccionados fueron decepcionantes [7]. Bloquear el receptor no aportó el beneficio que predecía el mecanismo. Sea lo que sea lo que aporta la señalización del IGF-1 a la biología del cáncer, evidentemente no es una palanca sencilla.
La asociación en epidemiología observacional no es un mecanismo causal demostrado en personas. La bibliografía contiene hallazgos nulos, hallazgos contradictorios y un programa terapéutico fallido construido sobre la misma hipótesis. Quien resuma este campo sin esos tres hechos lo está resumiendo mal.
¿Cuán sólida es la evidencia del riesgo de cáncer por IGF-1, tipo de cáncer por tipo de cáncer?
El cáncer colorrectal tiene la evidencia más sólida, el de mama la más matizada, y todo lo demás es escaso.
Cómo graduamos la evidencia. Calificamos cada localización según tres criterios. Primero, si existen datos de cohortes prospectivas a gran escala, ya que las extracciones de sangre prospectivas preceden al diagnóstico. Segundo, si la aleatorización mendeliana replica el hallazgo en poblaciones independientes, ya que eso aborda la causalidad inversa. Tercero, si los estudios independientes coinciden en dirección y magnitud aproximada. Una localización se califica como Moderada solo cuando se cumplen los tres. Nada en este campo alcanza Sólida, porque no existe ningún ensayo aleatorizado en humanos que eleve el IGF-1, y nunca lo habrá.
Localización del cáncer | Mejores diseños disponibles | Dirección y magnitud | ¿Coherente entre estudios? | Nuestra calificación |
|---|---|---|---|---|
Colorrectal | Casos y controles, gran cohorte prospectiva, aleatorización mendeliana en dos ascendencias | Positiva; RR 1.08 (1.03-1.13) prospectiva [3], RM 1.08 (1.03-1.12) genética [8] | Sí, incluida la replicación en BioBank Japan | Moderada |
Mama | Prospectiva combinada (17 estudios), gran cohorte, aleatorización mendeliana | Positiva; RM 1.28 (1.14-1.44) combinada [2], pero 1.38 para receptor de estrógeno positivo frente a 0.80 negativo | Dirección sí, dependiente del subtipo; resultados genéticos divididos | Moderada, limitada por subtipo |
Próstata | Casos y controles, gran cohorte, aleatorización mendeliana en tres conjuntos de datos | Positiva pero debilitándose; RM 1.49 (1.14-1.95) en 2004 [1], RR 1.08 (1.05-1.12) en 2020 [3] (métricas distintas, no directamente comparables) | Incoherente; no significativa en el mayor consorcio genético específico de la enfermedad [4] | Débil a moderada |
Tiroides | Solo una gran cohorte | Positiva; RR 1.18 (1.01-1.37) [3]; RIE en acromegalia 9.2 (4.2-19.9) [9] | No replicada de forma independiente en una segunda cohorte | Débil |
Pulmón | Casos y controles anidado y metaanálisis | Nula; RM 1.02 (0.80-1.31) [5] | Sí, consistentemente nula | Evidencia moderada de ausencia de asociación |
Ovario, hígado | Solo una gran cohorte | Asociación inversa reportada [3] | No replicada | Débil |
Todas las demás localizaciones | Cohorte de resultados amplios, aleatorización mendeliana | Sin asociación significativa tras corrección por comparaciones múltiples [3][4] | Consistentemente nula | Evidencia débil de ausencia de asociación |
Leyendo esa tabla de arriba abajo, el resumen honesto es acotado. Una localización se replica de forma adecuada. Una se replica para un subtipo tumoral. El resto se está reduciendo con métodos mejores, o nunca estuvo ahí.
Qué no establece la evidencia
Nada de esta evidencia trata sobre el IGF-1 LR3, y ese vacío es lo más importante de esta página. Todos los estudios citados arriba midieron IGF-1 endógeno, la hormona que el propio hígado de los participantes produjo a lo largo de su vida. Extender esos hallazgos a un análogo sintético es una suposición, no un resultado.
Buscamos en PubMed los distintos nombres del análogo, incluidos "IGF-1 LR3", "Long R3 IGF-I" y "LongR3", tanto solos como combinados con términos de cáncer, tumor, neoplasia y carcinogénesis. Las búsquedas combinadas no devolvieron ningún estudio de riesgo de cáncer en humanos, de ningún tipo. Lo que apareció fue trabajo en cultivo celular y fisiología animal, incluidos estudios en ovejas fetales y experimentos con líneas celulares de cáncer de próstata donde el análogo se usó como herramienta de laboratorio precisamente porque no se une a las IGFBP [11]. Esos artículos estaban diseñados para investigar la biología de las proteínas transportadoras, no para evaluar el riesgo.
La farmacología del análogo difiere de la del IGF-1 nativo de una forma que se describe incorrectamente con frecuencia. Francis y colaboradores, quienes caracterizaron estos análogos de fusión en 1992, sustituyeron el glutamato en la posición 3 por arginina, que es lo que denota la "R3" del nombre [12]. Las descripciones que afirman que la sustitución introduce leucina están equivocadas. El mismo artículo encontró que la mayor potencia procede de una menor interacción con las proteínas transportadoras de IGF, no de una mayor afinidad por el receptor, y en fibroblastos de embrión de pollo, que no secretan proteínas transportadoras detectables, el Long [Arg3]-IGF-I fue en realidad menos potente que el IGF-1 nativo [12]. La potencia aquí depende del contexto, y las afirmaciones de un múltiplo fijo sobre el IGF-1 nativo no están respaldadas por la fuente de la que proceden.
Vale la pena señalar con claridad algunos otros límites.
Ningún ensayo controlado aleatorizado ha elevado el IGF-1 en personas sanas y medido la incidencia de cáncer. Ese estudio nunca se realizará, así que la certeza causal al nivel que exigiría la aprobación de un fármaco está permanentemente fuera de alcance aquí.
Los tamaños del efecto observacionales en este campo son pequeños. Una razón de riesgo de 1.08 está muy lejos de las magnitudes observadas con carcinógenos establecidos, y se encuentra bien dentro del rango en el que la confusión no controlada puede generar una señal. El tamaño corporal, la insulina, la dieta y los factores socioeconómicos van de la mano con el IGF-1.
El seguimiento en la mayor cohorte promedió 6.9 años, y los propios autores señalaron que el sesgo de causalidad inversa no puede excluirse en esa ventana [3]. Un tumor que ha estado creciendo silenciosamente durante años puede influir en una medición de sangre tomada antes del diagnóstico.
Nada de esto hace irrelevante la señal. Leída correctamente, la bibliografía sobre el riesgo de cáncer por IGF-1 describe una asociación documentada, modesta y específica por localización en el IGF-1 endógeno, que vale la pena conocer y que no conviene exagerar en ninguna dirección.
Qué leer a continuación
Quien quiera profundizar en la bibliografía sobre el riesgo de cáncer por IGF-1 debería empezar por las fuentes primarias listadas abajo en lugar de por resúmenes secundarios, que es de donde procede la mayor parte de la exageración en este campo. Para conocer los antecedentes de qué es el IGF-1 LR3 y para qué se estudia, consulte nuestra guía de investigación sobre IGF-1 LR3. Las diferencias estructurales y de unión entre los análogos se tratan en IGF-1 LR3 frente a IGF-1 DES, que es el mejor punto de partida si la farmacología de Francis 1992 de arriba le resultaba nueva.
Quienes evalúen cualquier compuesto por la calidad de su documentación en lugar de por el texto de marketing deberían empezar por nuestra guía sobre cómo leer un certificado de análisis, y luego revisar los registros de lote en nuestra biblioteca de certificados de análisis.
Nuestros materiales de investigación de IGF-1 LR3 se envían con documentación analítica específica de lote, disponibles como IGF-1 LR3 y IGF-1 LR3 Spray. Ambos se suministran exclusivamente para uso en investigación de laboratorio.
Referencias
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- Key TJ, Appleby PN, Reeves GK, Roddam AW; Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. Insulin-like growth factor 1 (IGF1), IGF binding protein 3 (IGFBP3), and breast cancer risk: pooled individual data analysis of 17 prospective studies. Lancet Oncol. 2010;11(6):530-542. PMID: 20472501. PMC3113287. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3113287/
- Knuppel A, Fensom GK, Watts EL, et al. Circulating Insulin-like Growth Factor-I Concentrations and Risk of 30 Cancers: Prospective Analyses in UK Biobank. Cancer Res. 2020;80(18):4014-4021. PMID: 32709735. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32709735/
- Larsson SC, Carter P, Vithayathil M, et al. Insulin-like growth factor-1 and site-specific cancers: A Mendelian randomization study. Cancer Med. 2020;9(18):6836-6842. PMID: 32717139. PMC7520358. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7520358/
- Morris JK, George LM, Wu T, Wald NJ. Insulin-like growth factors and cancer: no role in screening. Evidence from the BUPA study and meta-analysis of prospective epidemiological studies. Br J Cancer. 2006;95(1):112-117. PMID: 16804529. PMC2360494. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2360494/
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Frequently Asked Questions
¿Causa cáncer el IGF-1?
Ningún estudio ha demostrado que el IGF-1 cause cáncer en personas. Lo que muestra la bibliografía es una asociación: las personas con un IGF-1 circulante más alto tienen algo más de probabilidad de recibir un diagnóstico de ciertos cánceres más adelante. Los tamaños del efecto son pequeños, típicamente razones de riesgo de 1.08 a 1.11 en la mayor cohorte. Los datos observacionales no pueden separar la causa de la correlación, y un programa farmacológico fallido dirigido al receptor de IGF-1 complica aún más el relato causal.
¿Existe un vínculo entre el IGF-1 y el riesgo de cáncer?
Sí, uno modesto y específico por localización. Un IGF-1 circulante más alto se asocia con un mayor riesgo de cáncer colorrectal, de mama y de próstata en múltiples estudios amplios, con razones de momios y de riesgo mayormente entre 1.08 y 1.49 según el diseño del estudio y la comparación usada. El vínculo está ausente para el cáncer de pulmón y se invierte para el cáncer de ovario y de hígado en los datos de UK Biobank.
¿Qué encontró el metaanálisis de Renehan de 2004 sobre el IGF-1 y el cáncer?
Encontró que un IGF-1 más alto se asociaba con el cáncer de próstata con una razón de momios de 1.49 (IC 95% 1.14-1.95) y con el cáncer de mama premenopáusico en 1.65 (IC 95% 1.26-2.08), comparando el percentil 75 con el 25. El análisis combinó 21 estudios, 3,609 casos y 7,137 controles. Sus autores describieron las asociaciones como modestas y variables por localización, y señalaron que las asociaciones eran menores en los estudios de cohorte anidada mejor diseñados.
¿Para qué cánceres se ha estudiado más el IGF-1?
Próstata, colorrectal y mama, con amplio margen. Estos tres aparecen en casi todos los análisis importantes, incluida la meta-regresión de Lancet de 2004, el análisis combinado de 2010 de 17 estudios prospectivos de cáncer de mama y el estudio de resultados amplios de UK Biobank de 2020 sobre 30 localizaciones de cáncer. El cáncer de tiroides, de pulmón, de ovario y de hígado se han examinado en cohortes amplias individuales, con mucha menos replicación detrás de esos hallazgos.
¿Es la asociación entre IGF-1 y riesgo de cáncer causalidad o solo correlación?
Mayormente correlación, con un caso causal parcial solo para el cáncer colorrectal. Los estudios observacionales no pueden descartar la confusión ni la causalidad inversa. La aleatorización mendeliana, que pone a prueba el IGF-1 predicho genéticamente a lo largo de la vida, replicó una asociación colorrectal tanto en poblaciones europeas como japonesas, pero dio resultados incoherentes para el cáncer de próstata y de mama. Esa división es la guía más clara disponible sobre qué asociaciones son probablemente causales.
¿Qué es la aleatorización mendeliana, y qué muestra para el IGF-1?
La aleatorización mendeliana usa variantes genéticas heredadas como un experimento natural. Como las variantes se fijan en la concepción, no pueden ser alteradas por un tumor no desarrollado, lo que aborda la causalidad inversa. Un estudio de 2020 con 416 variantes asociadas al IGF-1 encontró razones de momios de cáncer colorrectal de 1.11 en UK Biobank y 1.22 en BioBank Japan, mientras que los resultados de próstata y mama fueron contradictorios entre conjuntos de datos.
¿De dónde procede el IGF-1 del cuerpo?
Principalmente del hígado, que produce IGF-1 en respuesta a la hormona del crecimiento. Casi todos los tejidos expresan IGF-1, pero la producción hepática domina el conjunto circulante. El IGF-1 de tejido local actúa sobre células vecinas en lugar de viajar por la sangre. Los estudios en ratones con eliminación específica del IGF-1 hepático mostraron que el IGF-1 local puede sustituir al hepático en el alargamiento óseo, pero no en muchas otras funciones.
¿Por qué un IGF-1 más alto podría plausiblemente aumentar el riesgo de cáncer?
La activación del receptor de IGF-1 favorece la división celular y suprime la apoptosis, el proceso que elimina las células dañadas. Una célula portadora de mutaciones que normalmente sería eliminada puede, en cambio, sobrevivir y multiplicarse. Ese mecanismo describe la promoción tumoral, no la iniciación tumoral, es decir, podría ayudar a que células anómalas existentes crezcan sin causar el daño genético original. La distinción importa y se difumina con frecuencia.
¿Se ha estudiado el propio IGF-1 LR3 en cuanto a riesgo de cáncer?
No. Las búsquedas en PubMed de "IGF-1 LR3", "Long R3 IGF-I" y "LongR3" combinadas con términos de cáncer, tumor, neoplasia y carcinogénesis no devuelven ningún estudio de riesgo de cáncer en personas. Los resultados son trabajo en cultivo celular y en animales, incluida fisiología en ovejas fetales y experimentos con líneas celulares de cáncer de próstata que usan el análogo como herramienta. Toda la epidemiología del cáncer revisada aquí se refiere al IGF-1 que el propio cuerpo produce.
¿Es útil el IGF-1 para el cribado del cáncer?
No. El estudio BUPA midió IGF-1, IGF-2 e IGFBP-3 en 1,051 hombres con cáncer y 3,142 controles en 14 cánceres, y concluyó que estas mediciones no tienen valor en el cribado del cáncer. Las asociaciones que son reales a nivel poblacional pueden seguir siendo demasiado débiles para identificar a individuos concretos. El mismo artículo señaló que el IGF-1 y el IGF-2 pueden seguir siendo relevantes desde el punto de vista etiológico para el cáncer colorrectal y de próstata.
¿Qué es la IGFBP-3, y por qué aparece junto al IGF-1 en esta investigación?
La proteína transportadora de IGF tipo 3 es la proteína transportadora más abundante del IGF-1 en sangre, y determina cuánto IGF-1 libre puede llegar al receptor. Los estudios la miden porque el IGF-1 total por sí solo puede no reflejar el IGF-1 biológicamente disponible. Los hallazgos han sido incoherentes: el metaanálisis de 2004 vinculó la IGFBP-3 con el cáncer de mama premenopáusico, mientras que el estudio BUPA no encontró asociaciones significativas en ninguna localización.
¿Coinciden todos los estudios en un vínculo entre el IGF-1 y el cáncer?
No, y las discrepancias son informativas. El cáncer de pulmón muestra una asociación consistentemente nula, con una razón de momios de 1.02 (IC 95% 0.80-1.31). UK Biobank reportó que un IGF-1 más alto se asociaba con un riesgo reducido de cáncer de ovario y de hígado. El cáncer de próstata no alcanzó significancia en el mayor consorcio genético específico de la enfermedad. Los tamaños del efecto también se han reducido a medida que mejoraron los diseños de los estudios entre 2004 y 2020.
¿Cuál es la diferencia entre el IGF-1 y el IGF-1 LR3?
El IGF-1 LR3 es un análogo sintético con una extensión N-terminal de 13 residuos y con el glutamato de la posición 3 sustituido por arginina, que es lo que denota la "R3". Francis y colaboradores demostraron en 1992 que su mayor potencia en células que secretan proteínas transportadoras procede de una menor interacción con las proteínas transportadoras de IGF, no de una mayor afinidad por el receptor. En células sin proteínas transportadoras, fue menos potente que el IGF-1 nativo.
¿Se basa esta evidencia en estudios en personas?
Sí, casi por completo. La evidencia central procede de cohortes prospectivas, estudios de casos y controles anidados y análisis de aleatorización mendeliana en cientos de miles de personas, incluidos 394,388 participantes de UK Biobank y 4,790 casos combinados de cáncer de mama. Ningún ensayo aleatorizado ha elevado el IGF-1 en voluntarios sanos para medir la incidencia de cáncer, y ninguno lo hará. Los datos en animales y en cultivo celular solo informan sobre el mecanismo.
¿Cómo debería un investigador sopesar una señal de riesgo teórico como esta?
Trátela como una asociación documentada, modesta y específica por localización en el IGF-1 endógeno, en lugar de como un peligro demostrado o una teoría descartable. Observe qué localizaciones se replican entre diseños, el colorrectal con mayor claridad. Observe que los tamaños del efecto se reducen a medida que mejoran los métodos. Observe que no existen datos para los análogos sintéticos. Quien resuma este campo sin estos tres puntos lo está resumiendo mal.
